NOUVEAUX DERIVES DE DIBENZ[b,e]OXEPINE

专利摘要:

公开号:WO1990003373A1
申请号:PCT/JP1989/000932
申请日:1989-09-12
公开日:1990-04-05
发明作者:Masaru Saita；Hisataka Inoue；Terumi Hachiya；Mikio Nakashima；Shigenori Yahiro；Yasuaki Taniguchi；Yoshiki Deguchi；Shoji Hamanaka；Masayoshi Tsuji；Kanji Noda
申请人:Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc.；
IPC主号:C07D417-00

专利说明:
[0001] 明 細 新規な ジベ ン ズ [ b , e ] ォ キセ ピ ン誘導体 [技術分野 ]
[0002] 本発明 は優れた消炎鎮痛作用を有 し、 かつ 胃腸障害が 極めて少な く 、 安全性の点で も特に優れた非ス テ ロ イ ド 系抗炎症剤であ る 新規な ジベ ン ズ [ b , e ] ォ キセ ピ ン 誘導体に関す る も のであ る 。
[0003] [背景技術 ]
[0004] ジベ ン ズ [ b ， e ] ォ キセ ピ ン母核の 2位ま た は 3位 に酢酸、 プロ ピオ ン酸等の ア ルカ ン酸を有す る 化合物は 特開昭 50-35179号公報、 特開昭 50- 58084号公報、 特公昭 55 - 32708号公報、 " Γ Journal of Medicinal Chera . J Vol , 19、 No.7、 p. 941 ~ 946 (1976) " お よ び " rArch. int . PharmacodynJ 、 227、 p .1 2 ~ 154 ( 1977 ) " に報 告 さ れてお り 、 該化合物が消炎鎮痛作用を有 し て い る こ と を示 し てい る も の も あ る 。 し 力、 し な力《 ら 、 本発明 の化 合物の よ う に 2位あ る い は 3位の一方に酢酸、 プ ロ ピオ ン酸等の ア ル力 ン酸、 他方に低級ア ル コ キ シ基を同時 に 有す る ジベ ン ズ [ b , e ] ォ キセ ピ ン誘導体 に関 し て は 全 く 開示がな く 、 そ れを示唆す る 記載 も な い。
[0005] ま た 、 イ ン ド メ タ シ ン あ る い は ァ ス ピ リ ン 等 に代表 さ れる 非ス テ ロ イ ド系酸性消炎剤は、 塩基性消炎剤に比 し 明確な薬理作用 を発現す る反面、 胃 あ る い は腸等の消化 管に対する 副作用 も併せ持 つ てい る。 副作用 と しては胃 潰瘍あ る い は十二指腸潰瘍が頻繁に発現 し、 そ の使用 に 制限を与えてい る。
[0006] そ こ で、 こ の様な課題を解決すべ く 種々 の化合物が数 多 く 合成 さ れてい る のであ るが、 未だ満足すべ き状況 と は言い難い。 例えばそ の中の一つであ る 上記の特開昭 50 - 35179号公報およ び " ournal of Medicinal Chem.J Vol.19、 No.7、 p. 941〜 946 (1976) " に Ϊ己載 されてい る 化合物に関 し て も、 上述の消炎剤と 同様に 胃腸管障害の 発現性を有 し てい る為、 そ の価値を低減 し てい る のが現 状であ る 。
[0007] 従っ て、 本発明 は優れた鎮痛作用およ び消炎作用を発 揮す る だけでな く 、 既存の抗炎症鎮痛薬に比べて、 胃腸 管障害等の副作用 お よ び毒性が顕著に弱 く 、 安全性の高 い新規の化合物を見い 出す こ と を 目 的 と し た も のであ る。 [発明の開示 ]
[0008] 本発明者 ら は上記課題に鑑みて鋭意研究を行な っ た結 果、 下記の化合物に よ っ て上記課琴が解決 さ れる こ と を 見い 出 し 、 本発明 に到達 し た。
[0009] すなわ ち 、 本発明 は、 一般式 [ I ]
[0010] [式 I 中、 R ¹ , R ² はそれぞれ水素原子、 ハ ロ ゲ ン原 子、 低級ア ルキル基ま た は低級ア ル コ キ シ基であ り 、
[0011] R R の いずれか一方は一般式 [ Π ]
[0012] R⁵
[0013] [ Π ]
[0014] ' -CH-COA
[0015] {式 Π 中、 R ⁵ は水素原子ま た は低級ア ルキル基であ り 、 は水酸基、 ー 0 ( じ 11 ₂ ) ₌₁ _ 1 - ⁶ (式中、 m は 1〜 6 の整数、 R ⁶ は水素原子、 低級ア ルキル 基、 低級ア ル コ キ シ基、 5〜 B 員環よ り な る 環状ァ ミ ノ 基 ま た は低級アル コ キ シ カ ルボ二ル基を意味す る ） 、 5〜 6 員環よ り な る 環状ア ミ ノ 基、 ジ低級ァ ル キ ノレ ア ミ ノ 基あ る い は一 N H ( C H 2 ) n - R ⁷ (式中、 n は 0〜 3 の整数、 R ⁷ は水素原子、 水酸 基、 フ エ ニル基、 チ ア ゾー ル基ま た は 5〜 6 員環よ り な る環状ア ミ ノ 基を意味す る ） であ る } で表わ さ れ る 基であ り 、 他方は低級ア ル コ キ シ基であ る ]
[0016] で表わ さ れ る こ と を特徴とす る ジベ ン ズ [ b , e ] ォ キ セ ピ ン誘導体であ る 。 以下、 本発明を さ ら に詳細 に説明す る 。
[0017] 前記一般式 I に お け る 置換基につ い て更に詳 し く 説明 す る 。
[0018] 前記一般式 I 中 の R ¹ , R ² は そ れぞれ水素原子 ； 弗 素、 塩素、 臭素、 ヨ ウ素等の ハ ロ ゲ ン原子 ； メ チ ル、 ェ チ ル 、 n— プ ロ ピ ノレ 、 iso— プ ロ ピ ノレ、 n— ブ チ ノレ、 iso- ブチ ル、 tert— ブチ ル等の低級ア ルキル基 ； あ る い は メ ト キ シ、 エ ト キ シ、 n— プ ロ ボ キ シ、 iso— プ ロ ポ キ シ 、 π— ブ ト キ シ、 iso— ブ ト キ シ、 tert— ブ ト キ シ等の低級 ア ル コ キ シ基を意味す る 。 ま た 、 前記一般式 I 中 の R ³ , R ⁴ の いずれか一方 は —般式 [ Π ]
[0019] R⁵
[0020] ¹ [ Π ]
[0021] -CH-COA ^L 」 で表わ さ れ る 基であ り 、 他方 は低級ア ル コ キ シ基であ る 。
[0022] 上記式 Π 中の R ⁵ は水素原子 ； あ る い は メ チ ル、 ェ チ ソレ、 n— プ ロ ピノレ、 iso— プ ロ ピノレ、 n— ブチ ノレ、 iso
[0023] - ブチ ル等の低級ア ルキル基を意味す る 。 ま た、 上記式 Π 中 の A は下記の a)〜 1 )の いずれかの基 を意味す る 。
[0024] a) 水酸基、
[0025] b) 低級ア ル コ キ シ基 （好 ま し く は炭素数 1〜 6 ) 、 c) —般式 ： 一 0 ( C H ₂ ) _{m l} 0 R ⁸ (式中、 mlは 1~ 6 、 好 ま し く は 1〜 3 の整数、 R ⁸ は炭素数 1〜 6 の 低級ア ルキル基を示す） で示 さ れ る 基、
[0026] d) —般式 ： — 0 ( C H ₂ ) _m2 - R ⁹ (式中、 m2は 丄〜
[0027] 6の 整 数 、 R ⁹ は 5〜 6 員環 よ り な る 環状 ア ミ ノ 基、 好ま し く は ピ ロ リ ジ ノ 基、 ピペ リ ジ ノ 基、 モ ルホ リ ノ 基、 ピペ ラ ジ ノ 基を意味す る ） で示 さ れ る 基、 e) —般式 ： 一 0 ( C H ₂ ) _m3 C 0 0 R ¹⁰ (式中、 m3は
[0028] 1〜 6 、 好ま し く は 1〜 3 の整数、 R ¹⁰は炭素数 1 〜 6 の低級ァ ルキル基を意味す る ） で示 さ れ る 基、 f ) 5〜 6 員環よ り な る環状ア ミ ノ 基 （好 ま し く は ピ ロ リ ジ ノ 基、 ピペ リ ジ ノ 基、 モルホ リ ノ 基、 ピペラ ジ ノ 基 ) 、
[0029] g) ジ低級ア ルキノレ ア ミ ノ 基 （低級ア ルキル基の炭素数 は好ま し く は 1〜 4 )
[0030] h) —般式 ： — N H ( C H 2 ) » 1 - H (式中、 nlは 0〜 3 の整数を意味す る ） で示 さ れ る 基、
[0031] i) —般式 ： 一 N H ( C H 2 ) Π 2 - 0 H (式中 n2は 0 〜 3 の整数を意味す る ) で示 さ れる基、
[0032] j) 一般式 ： 一 N H ( C H 2 ) , (式中 n3は 0
[0033]
[0034] 〜 3 の整数を意味す る ) で示 さ れ る 基
[0035] k) —般式 ： 一 N H ( C H
[0036] 〜 3 の整数を意味す る :〕 (式中、 n 4は 0
[0037] ) で示 さ れる 基、
[0038] 1) 一般式 ： — N H ( C H 2 ) „ 5 - R ^{1 1} (式中、 π5は 0 〜 3 、 好ま し く は 1〜 3 の整数、 R ^{1 1}は 5〜 6 員環 よ り な る 環状ア ミ ノ 基、 好ま し く は ピ ロ リ ジ ノ 基、 ピぺ リ ジ ノ 基、 モ ノレホ リ ノ 基、 ビペ ラ ジ ノ 基を意味 す る ) で示 さ れ る o
[0039] 他方、 前記一般式 I 中の R ³ , R の いずれか一方で あ る 低級ア ル コ キ シ基 は、 好 ま し く は炭素数 1〜 4 であ り 、 具体的に は メ ト キ シ 、 エ ト キ シ 、 η— プ ロ ボ キ シ、 i s o — プ ロ ポ キ シ 、 n — ブ ト キ シ、 i s o— ブ ト キ シ、 t e r t - ブ ト キ シ基が挙げ られ る。
[0040] 尚、 上述の本発明の化合物は必要に応 じ て無機塩 （ナ ト リ ウ ム塩、 カ リ ウ ム塩、 カ ル シ ウ ム塩、 ア ル ミ ニ ウ ム 塩、 塩酸塩等） ま た は有機塩 （ フ マ ル酸塩、 マ レ イ ン酸 塩、 コ ハ ク 酸塩、 フ 夕 ル酸塩、 リ ジ ン塩、 エ タ ノ ー ルァ ミ ン塩、 ピ リ ジ ン塩等） の付加塩を形成 さ せ る こ とがで き る。 ま た、 サイ ク ロ デキス ト リ ン等に よ っ て安定性あ る い は溶解性の改善等の 目 的で包接化合物 とす る こ と も 可能であ る。
[0041] ま た、 本発明の化合物は、 慣用の賦形剤 と の配合にお い て、 薬学的 に許容 し得る薬剤の形態を採 る こ とが可能 であ る。 例え ば、 錠剤、 顆剤、 シ ロ ッ プ 、 カ プセル等の 経口薬剤、 ま た は注射剤、 座剤、 軟膏、 ゲル、 ク リ ー ム ロ ー シ ョ ン、 リ ニ メ ン ト 、 貼付薬等の非経口薬剤 と して 使用 し得る も のであ る。
[0042] 次に、 本発明の化合物の製造法 1 4 に つ い て説明す
[0043] 転 位
[0044] 0—アルキ n化
[0045] R¹
[0046]
[0047] 2 R² 加水分解
[0048] R⁷ 咖
[0049] R²
[0050] 酸 化
[0051] [式中、 R ¹ ， R ² , R ⁵ は前記 の 通 り で あ り 、 R ¹², R ^{1 3}は そ れぞれ ア ル ケ ニ ル基、 R ^{1 4}は 低級 ア ル キ ル基を 意味す る ] 。
[0052] す な わ ち 、 化合物 1 を加熱転位、 0— ア ルキ ル化、 加 水分解 し 、 無水 ト リ フ ルォ ロ 酢酸 ま た は ポ リ リ ン 酸等 を 用 い て 閉環 し た 後 、 過 マ ン ガ ン 酸 カ リ ウ ム 、 オ ゾ ン ま た は重 ク ロ ム酸力 リ ゥ ム等の酸化剤を用 いて酸化す る こ と に よ り 、 本発明の ジベ ンズ [ b ， e ] ォキセ ピ ン誘導体 6 を収率良 く 製造で き る。
[0053] 製造法 2 位 )レ ）レイヒ 分解
[0054] 環
[0055] 化
[0056] [式中、 R ¹ ， ² , R ⁵ ， R ^{1 2} ' R ^{1 3} . R ^{1 4}は前記の 通 り であ る ] 。
[0057] すな わ ち 、 化合物 7 を製造法 1 に準 じ て反応 さ せ る と に よ り 本発明の化合物 12を収率良 く 製造で き る 。
[0058] 製造法
[0059] '^C00H 閉 瑷
[0060] 1₂、
[0061] 13 R2
[0062]
[0063] [式中、 R ¹ , R ² , R ⁵ は前記の通 り であ り 、 R ¹⁵は 低級ア ルキル基、 R ¹⁶は低級ア ル コ キ シ基を意味す る ] すな わ ち 、 化合物 13を閉環 し た後、 ア ル コ ー ル性溶媒 中、 酸触媒の存在下、 三硝酸タ リ ウ ム を用 い て処理 し て 加水分解す る か、 あ る い は化合物 13を閉環 し た後 ウ ィ ル ゲ ロ ッ ト 反応 に よ っ て処理す る こ と に よ っ て本発明 の化 合物 15を容易 に かつ収率良 く 製造で き る 。
[0064] 製造法 4
[0065] [式中、 R ¹ , R ² , R ⁵ , R ^{1 6}は前記の通 り であ り 、 A も前述の通 り （エス テル残基ま た はァ ミ ノ 残基） であ る ] o
[0066] すなわ ち、 化合物 18およ び化合物 18は当業者に公知の 方法に よ っ てエス テル化ま た はァ ミ ド化さ れてそれぞれ 本発明の化合物 17およ び化合物 19 (エス テル体ま た はァ ミ ド体） が得 られ る 。
[0067] [発明を実施す る た めの最良の形態 ]
[0068] 以下に参考例およ び実施例を示 し 、 本発明を よ り 具体 的に説明す る が、 勿論、 本発明 は こ れ ら の実施例の み に 限定 さ れる も の で は な い。
[0069] 参考例
[0070] 2— ブ ロ モ メ チ ル安息香酸メ チ ノレ 22.9 g と ヒ ド ロ キ ノ ン 38.5 g を 含有す る ァ セ ト ン 20θΛώ中 に炭酸 力 リ ゥ ム 13.8 g を添加 し 、 撹拌下で 12時間還流 さ せた。 反応終了 後、 反応混合物か ら不溶物を ろ 過 し 、 ろ 液を減圧乾固 し た。 残渣に水を添加 し て析出 し た結晶を ろ取後石油ェ一 テ ルで洗浄 し て後述の化合物 22の結晶 23 g を得た。
[0071] 得 ら れた結晶をア セ ト ン 15 に溶解 し 、 こ れに ァ リ ルブ ロ ミ ド 12.9 g と 炭酸カ リ ウ ム 7.4 g を添加 し 、 撹拌 下で 18時間還流 さ せた。 反応終了後、 反応混合物か ら不 溶物を ろ過 し 、 ろ液を減圧乾固 し た。
[0072] 残渣を ジ ェ チ ルァニ リ ン 40 に溶解 し 、 250〜 270 V で 3時間反応 さ せた。 冷却後、 反応混合物を酢酸ェ チ ル 250 に溶解 し、 こ れを 7 %塩酸、 水の順に洗浄 し、 脱 水 し た後 に減圧乾固 し て後述の化合物 24であ る 転位体 25 g を得た。
[0073] 次に、 得 ら れた転位体 25 g をア セ ト ン 150 ^に溶解 し 、 こ れに ジ メ チ ル硫酸 6.3 g と 炭酸カ リ ウ ム 6.9 g を添加 し 、 撹拌下で 12時間還流 さ せた。 反応終了後、 反応混合 物か ら 不溶物を ろ過 し 、 ろ 液を減圧乾固 し た。 残渣を メ タ ノ 一 ノレ 150 に溶解 し 、 そ こ に水酸化ナ ト リ ウ ム 5.0 g を含む水溶液 25 を添加 し 、 5 (TCで 5時間反応 さ せ た。 反応終了後、 反応液を減圧乾固 し 、 残渣に水 150 を添 加 し た後、 10%塩酸で酸性 と し、 析出 し た結晶を ろ取、 乾燥さ せて、 後述の 化合物 26であ る カ ルボ ン酸 23 g を得 た o
[0074] 続 い て 、 得 ら れ た カ ル ボ ン 酸 23 g を ジ ク ロ ノレ メ タ ン 150 に溶解 し、 無水 ト リ フ ルォ ロ酢酸 48.6 g を添加 し 還流下で 5時間反応 させた。 反応終了後、 反応液を減圧 乾固 し、 残渣を酢酸ェチルに溶解さ せた後、 5%炭酸力 リ ウ ム水溶液、 水の順に洗浄、 脱水後、 乾固 し て 3— ァ リ ル 一 2— メ ト キ シ ー 6， 11ー ジ ヒ ド ロ ジべ ン ズ [ b , e ] ォキセ ピ ン 一 11一 オ ン 19.5 g を得た。
[0075] 得 ら れた化合物の融点は以下の通 り であ っ た。
[0076] 融 点 92〜 93で
[0077] ま た、 上述の参考例 にお け る一連の反応を反応式で以 下 に示す。
[0078]
[0079] 26 実施例 1
[0080] 上記参考例で得 ら れた S— ァ リ ル ー 2— メ ト キ シ ー 6
[0081] 11— ジ ヒ ド ロ ジ ベ ン ズ [ b , e ] ォ キ セ ピ ン 一 11— オ ン 19.5 g を、 ア セ ト ン iOQi 、 酢酸 150^ 水 150 / ^の混 合液 に溶解 し 、 10〜 15で で過マ ン ガ ン酸力 リ ゥ ム 44 g を 4時間かけて添加 し 、 さ ら に 15 で 1時間撹拌 し た。 反 応終了後、 未反応の過マ ン ガ ン酸カ リ ウ ム を亜硫酸水素 ナ ト リ ウ ム で分解 し た後、 反応混合物か ら 不溶物を ろ過 し、 ろ 液を減圧乾固 し た。 残渣に水を添加 し 、 析出 し た 結晶を ろ取後、 そ の結晶を シ リ カ ゲルを充塡 し た カ ラ ム に吸着 さ せ、 ク ロ 口 ホ ノレム ♦ メ タ ノ ー ル （ 7 ： 1 ) 混合 溶液で展開 （ シ リ カ ゲノレ カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー ） し た。 流出液か ら溶媒を留去 し た後、 残渣を酢酸ェ チ ル よ り 再結晶 し て無色針状晶の 2— メ ト キ シ ー 6, 11ー ジ ヒ ド ロ 一 11ー ォ キ ソ ジ ベ ン ズ [ b , e ] ォ キ セ ピ ン 一 3— 酢酸 5.6 g を得た。
[0082] 得 ら れた化合物の融点お よ び元素分析値は以下の通 り で あ っ た。
[0083] 融 点 222 - 224 V
[0084] 元素分析値 C 1 7 H ！ 40 ₅
[0085] 理 論 値 C : 68.45 % H ： 4.73 %
[0086] 実 測 値 C ： 68.59 % H ： 4.78 % ま た、 上述の実施例 1 におけ る 反応を反応式で以下 示す。
[0087] 28 29 実施例 2
[0088] 2— （ ー ブテ ン 一 3' — ィ ル） 一 7— ク ロ ル一 3 一 エ ト キ シ ー 4ー メ チ ル ー 6， 11ー ジ ヒ ド ロ ジ べ ン ズ [ b , e ] ォ キ セ ピ ン 一 11一オ ン 17.8 g を 、 ア セ ト ン 400 、 酢酸 150 fflg、 水 150 の混合液に溶解 し、 20〜 25でで過マ ン ガ ン酸カ リ ウ ム 31.5 g を 2時間かけて添加 し、 さ ら に 25 Cで 1時間撹拌 し た。 反応終了後は実施例 1 と 同 じ操作を行な っ て 2— （ 7— ク ロ ル 一 3— ェ ト キ シ ー 4ー メ チ ル ー 6， 11ー ジ ヒ ド ロ ー 11一 才 キ ソ ジベ ン ズ [ b , e ] ォ キ セ ピ ン 一 2— ィ ル） プ ロ ピオ ン 酸 9.5 g を得た。
[0089] 得 ら れた化合物の融点およ び元素分析値は以下の通 り であ っ た。
[0090] 融 点 192〜 194°C
[0091] 元素分析値 C 20 H J 9 C 1 0 5
[0092] 理 論 値 C ： 64.09 % H ： 5.11%
[0093] 実 測 値 C ： 64.26 % H ： 5.19%
[0094] ま た、 上述の実施例 2 に お け る 反応を反応式で以下に 示す
[0095]
[0096] 実施例 3
[0097] 3 - ( Γ ー ブテ ン 一 3' — ィ ゾレ） 一 2— メ ト キ シ ー 6 , 11— ジ ヒ ド ロ ジ べ ン ズ [ b , e ] ォ キセ ピ ン 一 11一 オ ン 14.7 g を、 ア セ ト ン 400 、 酢酸 150fflg と 水 150/κδ の混合液に溶解 し 、 こ れに 15〜 20 で過マ ン ガ ン酸力 リ ゥ ム 31.6 g を 1時間かけて添加 し 、 さ ら に 25 で 1時間 撹拌 し た。 反応終了後、 未反応の過マ ン ガ ン酸カ リ ウ ム を亜硫酸水素ナ ト リ ウ ムで分解 し た後、 反応混合物か ら 不溶物を ろ 過 し 、 ろ液か ら溶媒を減圧下で留去 し た。 残 渣を ク ロ 口 ホ ルム に溶解 し 、 水洗後、 10%水酸化ナ ト リ ゥ ム水溶液で抽出 し 、 ア ル カ リ 層を 10 %塩酸で酸性化 し た。 析出 し た結晶を ろ取後酢酸ェチ ルよ り 再結晶 し て無 色針状晶の 2— ( 2— メ ト キ シ — 6, 11— ジ ヒ ド ロ ー 11 — ォ キ ソ ジ ベ ン ズ [ b ， e ] ォ キ セ ピ ン 一 3— ィ ル） プ ロ ピオ ン酸 8.0 g を得た。
[0098] 得 ら れた化合物の融点お よ び元素分析値は以下の通 り であ っ た。
[0099] 融 点 160〜 162°C
[0100] 元素分析値 C ₁₈H _{1 6}0 ₅. 理 論 値 C ： 69.22 % H ： 5.16%
[0101] 測 値 C : 69.27 % H ： 5.21% ま た 上述の実施例 3 におけ る反応を反応式で以下に 示す。
[0102]
[0103] 実施例 4
[0104] 2— ( 2— エ ト キ シ ー 6, 11— ジ ヒ ド ロ ー 11一 ォキ ソ ジベ ン ズ [ b , e ] ォキセ ピ ン 一 3— ィ ノレ） プロ ピオ ン 酸 3.3 g をテ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 50/κδに溶解 し 、 こ れに ト リ エチ ルァ ミ ン l. l g を添加 し 、 こ れを - 5で に冷却後、 ク ロ ル炭酸ェチル 1.2 g を滴下 して 15分間撹捽 し た。 次 に、 ヒ ド ロ キ シノレア ミ ン塩酸塩 0.85 g と ト リ ェチノレア ミ ン 1.5 g を添加 し、 （！〜 5 でで 2時間反応 さ せた。 反応 終了後、 反応混合物か ら溶媒を留去 し、 残渣に水を添加 し 、 析出 し た結晶を ろ取後酢酸ェチルよ り 再結晶 して無 色針状晶の 2— ( 2— エ ト キ シ ー 6, 11— ジ ヒ ド ロ ー 11 ー ォ キ ソ ジベ ン ズ [ b , e ] ォ キセ ピ ン 一 3— ィ ル） プ 口 ピオ ン酸 ヒ ド ロ キ シノレア ミ ド S .2 g を得た。
[0105] 得 ら れた化合物の融点お よ び元素分析値は以下の通 り であ っ た。
[0106] 融 点 182〜 183°C 元素分析値 C J 9 H 1 9 N 0 5 理 論 値 C: 66.85% H: 5.61% N: .10% 実 測 値 C: 66.73% H： 5.52% N: 4.055¾ ま た、 上述の実施例 4 に おけ る 反応を反応式で以下に 示す。 5
[0107] 3A 35
[0108] 実施例 5
[0109] 2— ( 2— メ ト キ シ ー 6, 11— ジ ヒ Κ π - 11— ォ キ ソ ジ ベ ン ズ [ b , e ] ォ キ セ ピ ン 一 3— ィ ル） プ ロ ピオ ン 酸 3.1 g をア セ ト ン 4θΛώ に溶解 し、 こ れ に ョ ゥ 化工 チ ル 1.9 g と 炭酸力 リ ゥ ム 0.82 g を添加 し 、 流下で 5時間 反応 さ せた。 反応終了後、 反応混合物か ら不溶物を ろ過 し、 ろ液を減圧乾固 し た。 残渣をエ ー テ ル に溶解 し 、 水 洗、 脱水後、 溶媒を留去 し、 さ ら に減圧蒸留を行な っ て 油状の 2— ( 2— メ ト キ シ ー 6 , 11 - ジ ヒ ド ロ ー 11一 才 キ ソ ジ ベ ン ズ [ b , e ] ォ キセ ピ ン 一 8一 ィ ル） プ ロ ピ オ ン酸ェ チ ル 3.0 g を得た o
[0110] こ こ で、 上記減圧蒸留 は柴田化学器械工業 ㈱製の ガ ラ ス チ ュ ー ブオ ー ブ ン GT0 - 250 R回転式を用 いて行な い、 蒸 留温度 （沸点） は カ ラ ム 温度を表示す る o
[0111] 得 ら れた化合物の 沸点お よ び元素分析値は以下の通 り であ っ た。
[0112] 沸 点 165 - 170 V / 0.5腿 Hg
[0113] 元素分析値 レ 2 0 H 20 5
[0114] 理 論 値 C ： 70.58 % H ： 5.92% 実 測 値 C ： 70.69 % H ： 5.84% ま た、 上述の実施例 5 におけ る反応を反応式で以下に 示す。
[0115] 36 37 実施例 6
[0116] 2— （ 2- メ ト キ シ ー 6 , 11— ジ ヒ ド ロ ー 11一ォキ ソ ジベ ンズ [ b , e ] ォキセ ピ ン 一 3— ィ ル） プ ロ ピオ ン 酸 3. 1 g のべ ン ゼ ン 40 <Ηδ溶液に塩化チォニル 3.6 g を添 加 し、 5時間還流 し た後、 反応混合物を減圧下で乾固 し た。
[0117] 残渣をァ セ ト ン 30/^に溶解 し、 こ れを グ リ シ ン 2.3 g と炭酸ナ ト リ ゥ ム 2.7 g の水溶液 30^に中 に撹拌下滴下 し 、 室温にて 2時間反応 させた。
[0118] 反応終了後、 反応混合物に冷水 5 Q を添加 し、 さ ら に 5 %塩酸で弱酸性 と し 、 析出 し た結晶を ろ取後酢酸ェチ ルよ り 再結晶 し て淡黄色針状晶の 2— C 2— メ ト キ シ — 6, 11— ジ ヒ ド ロ ー 11ー ォ キ ソ ジ ベ ン ズ [ b ， e ] ォ キ セ ピ ン 一 3 — ィ ル） プ ロ ピオ ン 酸 グ リ シ ン ア ミ ド 2.5 g を得た。
[0119] 得 ら れた化合物の融点お よ び元素分析値は以下の通 り であ っ た。
[0120] 融 点 159〜 161。C
[0121] 元素分析値 C 2 0 H ！ 9 N 0 6
[0122] 理 論 値 C ： 65.03 % H ： 5.19% N ： 3.79% 実 測 値 C ： 65.15% H ： 5.24% N ： 3.88% ま た、 上述の実施例 6 に お け る 一連の反応を反応式で 以下に示す。
[0123] 実施例 7
[0124] 60%過塩素酸水溶液 と メ タ ノ ー ル 5Qfflgの混合液 に 三硝酸 タ リ ウ ム 6.66 g を溶解 し 、 こ れに 2— ァ セ チ ル ー 3— メ ト キ シ 一 6 , 11— ジ ヒ ド ロ ジ べ ン ズ [ b , e ] ォ キセ ピ ン 一 11一 オ ン 2.8 g を添加 し 、 室温で 1 時間、 さ ら に還流下で 4 時間撹拌 し た。
[0125] 反応終了後、 反応混合物 に冷水 2 Q 0 を添加 し 、 ク ロ 口 ホ ルム 150 で抽出 し 、 有機層を水洗、 脱水 し た後、 減圧乾固 し た。 残渣を、 シ リ カ ゲルを充填 し た カ ラ ム に 吸着 さ せ、 へキサ ン • 酢酸ェチ ル （ 2 ： 1 ) 混合溶液で 展開 （ シ リ カ ゲル力 ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー ） し た。 流 出液か ら溶媒を留去 し た後、 残渣を酢酸ェチルよ り 再結 晶 し て無色針状晶の 3— メ 卜 キ ン一 6, 11— ジ ヒ ド ロ ー 1 i一ォ キ ソ ジ ベ ン ズ [ b , e ] ォ キセ ピ ン一 2—酢酸メ チ ル 2.0 g を得た。
[0126] 得 ら れた化合物の融点お よ び元素分析値は以下の通 り で あ っ た。
[0127] 融 点 112〜 114T:
[0128] 元素分析値 C ！ 8 H 1 60 5
[0129] 理 論 値 C : 69.22 % H ： 5.16%
[0130] 実 測 値 C ： 69.12 % H ： 5.27%
[0131] ま た、 上述の実施例 7 にお け る反応を反応式で以下に 示す。
[0132] 1 Λ2 実施例 8
[0133] 3— メ ト キ シ 一 6 , 11— ジ ヒ ド ロ ー 11ー ォ キ ソ ジ ベ ン ズ [ b , e ] ォ キ セ ピ ン 一 2—酢酸メ チ ル 2.0 g と 5% 塩酸 100 /^の混合液を還流下で 16時間撹拌 し た _n 冷却後、 析出 し た結晶を ろ過 し 、 水洗 し た後、 テ 卜 ラ ヒ ド ロ フ ラ ン よ り 再結晶 し て無色針状晶の 3— メ ト キ シ 一 6, 11ー ジ ヒ ド ロ 一 11— ォ キ ソ ジベ ン ズ [ b , e ] ォ キセ ピ ン 一 2— 酢酸 1.53 g を得た。
[0134] 得 ら れた化合物の融点お よ び元素分析値は以下の通 り であ っ た。
[0135] 融 点 243〜 245 °C
[0136] 元素分析値 C i ₇ H i ₄0 ₅
[0137] 理 論 値 C : 68.45 % H ： 4.73%
[0138] 実 測 値 C ： 68.27 % H ： 4.78%
[0139] ま た、 上述の実施例 8 に お け る 反応を反応式で以下に 示す。 H
[0140] 実施例 9 〜 45
[0141] 実施例 1 〜 8 の方法 に準 じ て、 第 1 表に示す本発明 の 化合物を合成 し た。 こ の よ う に し て得 ら れた 化合物の融 点ま た は沸点を第 1 表 に示 し た。 1
[0142]
[0143] ¾ 施 例 R R R R 融点（ ）または沸点 2)
[0144] [ ] ― [VH H₃
[0145] 実施例 9 H H 一 0 C₂ H₅ C H C O O H 1 54〜 1 56 (*1) 実施例 10 H H 一 0 C₂ H₅ -C H₂ C O 0 H 87〜 189 〉
[0146] H₃
[0147] 実施例 11 7 - F H •0 C H₃ C H C 0 O H 62 64 (*1)
[0148] H₃
[0149] 荬施例 12 7 - C i H 一 O C H₃ C H C 00 H 76〜： 1 78 (*1) 実施例 13 7 - C i H ■0 C H₃ -C H₂ C O O H 89- 1 9 (*1)
[0150] 9 H₃
[0151] 実施例 14 7 - C H₃ H 0 C H₃ C H C 00 H 66〜： L 68 (*1)
[0152] H₃
[0153] 実施例 15 7 - 0 C H a H -O C H₃ •C H C 0 O H 1 0 1〜： 1 04 (*1)
[0154] H₃
[0155] 実施例 16 8 - F H 一 0 C H₃ •C H C 0 O H 2 1 0 - 2 1 2 (*1)
[0156] 1 表 (続 ） 実 施 例 R ¹ R ² R ³ R⁴ 融点 1)または沸点 2)
[0157] [で] [て] ϋ 3
[0158] 実施例 Π 8 - B r H -0 C H₃ - C H C 00 H 225 -22 7 実施例 18 8 - B r H -0 C H₃ -C H₂ C 00 H 2 3 0 - 23 3 (*1)
[0159] 9 ^H 3
[0160] 実施例 19 8 - C H₃ H -0 C H₃ -C H C 00 H 1 9 3 - 1 9 5 (*1)
[0161] V H 3
[0162] 実施例 20 9 - F H -0 C H₃ -C H C 00 H 1 59 - 1 6 1 (*1) 実施例 21 9 - F H -0 C H₃ -C H₂ C 00 H 24 0〜 24 2 (れ）
[0163] V n 3
[0164] 実施例 22 9 - C S H - 0 C H₃ - C H C 00 H 20 0 - 2 0 2 (*1) y ti 3
[0165] 実施例 23 9 - C H - 0 C₂ H₅ -C H C 00 H 1 7 3 - 1 7 5 (*1) 実施例 24 9 - C H₃ H - 0 C H₃ -C H₂ C 00 H 2 28-2 3 0 (*1〉
[0166] H 3
[0167] 実施例 25 9 - C H₃ H -0 C H₃ -C H C 00 H 14 6 - 14 8 ( ） 実施例 26 H C H₃ -C H₂ C 00 H -0 C H₃ 1 84 - 1 86 (*1) 実施例 27 7 - C C H₃ -C H₂ C 00 H -0 C H₃ 2 1 1〜 2 1 3 (*!)
[0168] 第 ： L 表 (続 ）
[0169] ¾ 施 例 R ¹ R ² R ³ R⁴ 融点（： icJ または沸点（水 2) iVl [で] 実施例 28 7 - C J C H₃ -C H₂ C O O H - 0 C₂ H₅ 1 88- 1 9 1 ( l)
[0170] 9 H₃
[0171] 実施例 29 7 - C C H₃ -C H C 00 H - O C H3 1 87〜 1 9 0 ( ） 実施例 30 8 - B r C H₃ -C H₂ C O O H - 0 C H₃ 2 54〜 2 56 (*1)
[0172] 9 H₃
[0173] 実施例 31 8 - B r C H₃ -C H C 00 H - 0 C H3 ⁴ 2 1 3-2 1 5 (*1)
[0174] H₃
[0175] 突施例 32 9 - C j C H₃ -C H C 00 H -0 C H₃ 1 9 7 - 200 (*1) 尖施例 33 9 - C H₃ C H₃ -C H₂ C O OH -0 C H₃ 1 7 9〜 1 81 )
[0176] 9 H₃
[0177] 実施例 34 9 - C H₃ C H₃ -C H C 00 H - 0 C H₃ 1 94 - 1 9 5 (*1)
[0178] 9 H₃
[0179] 実施例 35 H H -0 C H3 -C H C O N H2 1 9 9〜 20 3 (*1)
[0180] 9 ^H3
[0181] 実施例 38 H H -0 C H3 -C H C 0 N H y 1 78 ~ 1 82 (*1) 実施例 37 H H - 0 C H₃ -C H C 0 N H J) 2 1 1 -2 14 )
[0182] 9 ^H3 八
[0183] 実施例 38 H H -0 C H₃ -C H C 0 N > 1 60〜： 1 62 (*1)
[0184] 第 ：！ 表 (続 ）
[0185]
[0186] [作用 ]
[0187] 次に 、 本発明の化合物の薬効お よ び安全性を実証す る た め に、 本発明の化合物の薬理実験法お よ び薬理デー タ を示す。
[0188] 薬理実験 1 ( ラ ッ ト での 力 ラ ゲニ ン足摭浮腫実験）
[0189] 体重 15Q g 前後の ウ ィ ス タ ー系雄性ラ ッ ト を 1群 7匹 ずつで用 い、 下記第 2 表に示す化合物をそれぞれ同表に 示す用量で経口投与 し た。 さ ら にそ の 60分後に それ ら の 足踱に 1% λ — 力 ラ ゲニ ン を皮下注射 し て反応を 惹起 し た。 以後、 経時的に足躕容積を測定 し 7こ ο ία ¾ よ 反応惹起か ら 3 時間後におけ る対照群 （化合物を経口投 与 し なか っ た も の） に対す る抑制率 （平均値） で示 し、 以下の第 2 表に示 し た。
[0190] 第 2 表 実 験 化 合 物 用 量 抑制率
[0191] ( / g ) ( % ) 実施例 1 の化合物 3 38.3 実施例 3 の化合物 3 41.5 実施例 12の化合物 3 31.1 実施例 17の化合物 3 32.5 実施例 19の化合物 3 37.6 比較化合物 1 1〉 3 14.0
[0192] * 1 ： 2— ( 6 , 11— ジ ヒ ド ロ 一 11一 才 キ ソ ジ ベ ン ズ [ b , e ] ォ キセ ピ ン 一 3— ィ ル） プ ロ ピオ ン 酸 薬理実験 2 ( ラ ッ 卜 で の ァ ジ ュ バ ン ト 関節炎実験） 流動パ ラ フ ィ ン に懸濁 さ せ た マ イ コ バ ク テ リ ゥ ム ブ チ U コ ム (Mycobacteri um butyricum) 0.6^ / 0.1 idを 体重 240 g 前後の ウ イ ス 夕 一系雄性ラ ッ ト の尾根部 に皮 内投与 し 、 17日 後 に後肢足に 明 ら かに関節炎が発症 し た ラ ッ ト を選別 し て使用 し た。 本発明 の化合物 （実施例 3 の化合物） を下記第 3 表に示す用量で 1日 1回ずつ 7日 間それぞれ経 口投与 し 、 それに よ る 後肢足の腫脹の抑制 効果を指標 と し てア ジ ュ バ ン ト 関節炎に対す る 効果を調 ベた。 各ラ ッ 卜 につ いて下記の式か ら腫脹体積比を求め 対照群 （化合物を経口投与 し な か っ た も の ） の それ と 比 較 し て抑制率を算出 し 、 以下の第 3 表に示 し た。
[0193] 腫脹体積比 = { (皮内投与後 24日 後の足体積 一 健常足 体積） Z (皮内投与後 17日 後の 足体積 一 健常足体積 ) } 100 3 表 実 験 化 合 物 用 量 抑制率
[0194] ( Z ） ( % ) 実施例 3 の化合物 0.1 10.6 実施例 3 の 化合物 0 - 3 28.3 実施例 3 の 化合物 1.0 43.8 実施例 3 の 化合物 3.0 66.0 実施例 3 の 化合物 10.0 70.0 実施例 3 の 化合物 30.0 65.6 薬理実験 3 ( ッ ト での 胃粘膜障害実験 )
[0195] 体重 16Q g 前後の ゥ イ ス タ ー系雄性ラ ッ ト を 1群 7匹 ずつで用 い、 18時間絶食後、 下記第 4 表に示す化合物を それぞれ同表に示す用量で経口投与 し、 3.5時間後に 胃 を摘出 し、 70%エ タ ノ ー ル 10 を注入 し、 固定後、 切開 し て更に水で洗浄 し た後、 潰瘍形成の有無を肉眼的に観 察 し た。 そ の結果を第 4 表に示 し た。
[0196] 4 表 実 化 合 物 用 量 潰 瘍 形 成
[0197] (発生率） 実施例 1 の化合物 100 0Z 7
[0198] 実施例 3 の化合物 100 0/ 7
[0199] 実施例 12の化合物 100 0Z 7
[0200] 実施例 17の化合物 100 0/ 7
[0201] 実施例 19の化合物 100 0Z 7
[0202] 実施例 30の化合物 100 0Z 7
[0203] 比較化合物 1 ( 1) 100 5Z 7
[0204] 比較化合物 2 (*2) 10 1 / 7
[0205] 求 1 ： 前記比較化合物 1 と 同 じ
[0206] *2 ： イ ン ド メ タ シ ン 。
[0207] [産業上の利用可能性 ]
[0208] 薬理実験 1 の 力 ラ ゲニ ン足 as浮腫実験か ら 明 ら かな ご と く 、 本発明 の化合物は、 それ と 化学構造が類似す る 2 ― ( 6, 11— ジ ヒ ド ロ 一 11一 才 キ ソ ジ ベ ン ズ [ b , e ] ォ キセ ピ ン 一 3— ィ ル） プ ロ ピオ ン酸 （比較化合物 1 ： 特開昭 50 - 35179号公報お よ び " 「 Journal of Medicinal Chem.J Vol , 19、 No.7、 p. 941 - 946 ( 1976 ) " に言己載 さ れてい る 化合物） と 比較 し て約 2倍以上の薬効すな わ ち 力 ラ ゲニ ン 足摭浮腫抑制作用 を有す る 。
[0209] ま た、 薬理実験 2 の ア ジ ュ バ ン ト 関節炎実験か ら 明 ら かな ご と く 、 本発明 の化合物は低用量で も顕著な ア ジ ュ バ ン ト 関節炎抑制作用 を有す る 。
[0210] さ ら に、 薬理実験 3 の 胃粘膜障害実験か ら 明 ら 力、'な ご と く 、 比較化合物 1 は投与量 10 Ofl¾r で、 イ ン ド メ タ シ ン は投与量 10/»3 /ί3で胃粘膜に お け る 潰瘍形成が多発 す る の に比較 し て、 本発明の化合物は投与量 ΙΟΟ^Ζ /^ で潰瘍形成が全 く 発生 し な い。
[0211] 以上説明 し た如 く 、 本発明の化合物 は顕著な薬理作用 を有 し 、 し か も 従来の非ス テ ロ イ ド系抗炎症剤特有の 胃 粘膜に対す る 副作用が極めて少な く 、 安全性の点で も 非 常に優れた抗炎症剤であ る 。
[0212] 従 っ て、 本発明 の 化合物は薬効的に優れ、 かつ安全性 が高い非ス テ ロ イ ド系の抗炎症剤 と し て医薬産業上極め て有用 であ る 。

权利要求:
Claims
清 求 の 範 囲
—般式 [ I ]
[式 I 中、 R ¹ , R ² はそれぞれ水素原子、 ハ ロ ゲ ン原 子、 低級ア ルキル基ま た は低級ア ル コ キ シ基であ り 、 R ³ , の いずれか一方は一般式 [ Π ]
R ⁵
1 [ Π ] - C H - C O A
{式 Π 中、 R ⁵ は水素原子ま た は低級ア ルキル基であ り 、 A は水酸基、 - 0 ( C H ₂ ) _m 一 R ⁶ (式中、 m は 1〜 6 の整数 、 R ⁶ は水素原子、 低級ア ルキル 基、 低級ア ル コ キ シ基、 5〜 6 員環よ り な る環状ァ ミ ノ 基ま た は低級ァ ノレコ キ シ 力 ノレポニル基を意味す る ） 、 5〜 6 員環よ り な る環状ァ ミ ノ 基、 ジ低級ァ ルキルァ ミ ノ 基ぁ る い は 一 N H ( C H ₂ ) _π - R ⁷ (式中、 n は 0〜 8 の整数、 R ⁷ は水素原子、 水酸 フ エ 二ル基、 チ ア ゾー ル基ま た は 5〜 6 員環よ り な る 環状ァ ミ ノ 基を意味す る ） であ る }
で表わ さ れ る 基であ り 、 他方は低級ァ ル コ キ シ基であ る ]
で表わ さ れ る こ と を特徴 とする ジベ ン ズ [ b , e ] ォ キ セ ピ ン誘導体。

类似技术:

---

公开号 | 公开日 | 专利标题

---

CA1202639A|1986-04-01|Derives d&#39;aryl-1 aminomethyl-2 cyclopropanescarboxamides | et leur preparation

---

US4590196A|1986-05-20|Analgesic 1,2-benzisothiazol-3-ylpiperazine derivatives

---

FI71126C|1986-11-24|Foerfarande foer framstaellning av n-|-2-metoxi-4-amino- -5-alkylsulfonylbensamider

---

AU640289B2|1993-08-19|New oxazolopyridine derivatives, processes for preparing these and pharmaceutical compositions containing them

---

FI57417C|1980-08-11|Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2-substituerad-oxazolo-|-pyridiner

---

EP0419905B1|1996-01-17|Quinone derivatives and pharmacological use

---

US4161538A|1979-07-17|Substituted phenylacetic acid derivatives and process for the preparation thereof

---

US3535344A|1970-10-20|3,4-cis-4-aryl-isoflavanes

---

US3931205A|1976-01-06|Substituted alkanoic acids and derivatives

---

US4058558A|1977-11-15|Aromatic keto acids and derivatives having analgetic, antiinflammatory, and hypocholesterolemizing action

---

JPH10504836A|1998-05-12|オルト置換芳香族エーテル化合物及び鎮痛のための薬剤組成物中へのこれらの使用

---

OA998A|1968-08-07|Procédé de fabrication de dérivés du bibenzo | cycloheptatriène.

---

US5399577A|1995-03-21|Isoxazole derivatives and salts thereof

---

DK143698B|1981-09-28|Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-aminoalkyl-2-aryl-cyclohexylalkoholer og estere eller salte deraf

---

EP0307303B1|1991-12-04|[|-aminoalkyl]-1 pipéridines, leur préparation et leur application en thérapeutique

---

Tammara et al.1993|Synthesis and evaluation of morpholinoalkyl ester prodrugs of indomethacin and naproxen

---

CH651561A5|1985-09-30|Derives des nor-tropane et granatane et leur procede de preparation.

---

WO1983003249A1|1983-09-29|1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate derivatives

---

US4585788A|1986-04-29|6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin-acetic acids and derivatives

---

US4299838A|1981-11-10|Tryptophan derivatives having an increased effect on the central nervous system

---

JPH08506354A|1996-07-09|５−［２−（４−（ベンゾイソチアゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル）エチル−６−クロロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの製造方法及び製造用中間体

---

WO2004103954A1|2004-12-02|アミド誘導体

---

US3673218A|1972-06-27|Bichromonyl compounds

---

US5834462A|1998-11-10|Tricyclic heterocyclic sulfonamide and sulfonic ester derivatives

---

KR100339059B1|2002-11-23|이미다조[1,2-a]피리딘의알콕시알킬카르바메이트

同族专利:

---

公开号 | 公开日

---

KR900701772A|1990-12-04|

---

US5175286A|1992-12-29|

---

AU617217B2|1991-11-21|

---

AU4222489A|1990-04-18|

---

EP0436025A1|1991-07-10|

---

EP0436025A4|1991-09-11|

---

KR920003928B1|1992-05-18|

引用文献:

---

公开号 | 申请日 | 公开日 | 申请人 | 专利标题

---

JPS5035179A|1973-07-24|1975-04-03|||

---

JPS5058084A|1973-09-06|1975-05-20|||

---

JPS5532708B2|1979-05-15|1980-08-26|||

---

JPS5821679A|1981-07-31|1983-02-08|Merck & Co Inc|Dibenzoxepine compound|WO1998043638A1|1997-03-27|1998-10-08|Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd.|Agent therapeutique pour maladies auto-immunes|SE418966B|1974-02-18|1981-07-06|Haessle Ab|Analogiforfarande for framstellning av foreningar med magsyrasekretionsinhiberande verkan|

---

SE416649B|1974-05-16|1981-01-26|Haessle Ab|Forfarande for framstellning av foreningar som paverkar magsyrasekretionen|

---

US4101667A|1975-05-30|1978-07-18|Nippon Chemiphar Co., Ltd.|Benzo[b,f]thiepin derivatives|

---

SE7804231L|1978-04-14|1979-10-15|Haessle Ab|Magsyrasekretionsmedel|

---

US4282365A|1978-11-24|1981-08-04|Merck & Co., Inc.|Dibenz[b,e]oxepin compounds|

---

US4359465A|1980-07-28|1982-11-16|The Upjohn Company|Methods for treating gastrointestinal inflammation|

---

CH644116A5|1980-08-21|1984-07-13|Hoffmann La Roche|Imidazolderivate.|

---

SE8300736D0|1983-02-11|1983-02-11|Haessle Ab|Novel pharmacologically active compounds|

---

SE8301182D0|1983-03-04|1983-03-04|Haessle Ab|Novel compounds|

---

AU568441B2|1984-09-24|1987-12-24|Upjohn Company, The|2- benzimidazole derivatives|

---

FR2580280B1|1985-04-11|1987-05-22|Synthelabo|Derives d'acide dibenzooxepinne-acetique, leur preparation et leur application en therapeutique|

---

US4738975A|1985-07-02|1988-04-19|Takeda Chemical Industries, Ltd.|Pyridine derivatives, and use as anti-ulcer agents|

---

SE8505112D0|1985-10-29|1985-10-29|Haessle Ab|Novel pharmacological compounds|

---

NZ234564A|1986-11-21|1991-04-26|Haessle Ab|1-substituted benzimidazoles and pharmaceutical compositions|

---

TW209861B|1989-08-25|1993-07-21|Hoechst Roussel Pharma||DE4336491A1|1993-10-26|1995-07-13|Boehringer Mannheim Gmbh|Dibenzoxepin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel|

---

CN101448868B|2006-05-22|2011-08-31|汉高两合股份公司|低收缩环氧阳离子可固化组合物|

法律状态:
1990-04-05| AK| Designated states|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): AU JP KR SU US |

---

1990-04-05| AL| Designated countries for regional patents|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): AT BE CH DE FR GB IT LU NL SE |

---

1991-03-06| WWE| Wipo information: entry into national phase|Ref document number: 1989910208 Country of ref document: EP |

---

1991-07-10| WWP| Wipo information: published in national office|Ref document number: 1989910208 Country of ref document: EP |

---

1992-09-12| WWW| Wipo information: withdrawn in national office|Ref document number: 1989910208 Country of ref document: EP |

优先权:

---

申请号 | 申请日 | 专利标题

---

JP23678088||1988-09-20||

---

JP63/236780||1988-09-20||KR9071033A| KR920003928B1|1988-09-20|1989-09-12|신규의 디벤즈[b,e]옥세핀유도체|